永乐帝朱棣夺取王位后，自然有许多大臣不服，永乐帝将这些人一一铲除。但是一些人说建文帝从地道逃跑，跑到海外，在那里招兵买马，准备再杀回来夺取王位。永乐帝将信将疑，但他还是放心不下，想派人去证实一下。
于是永乐帝召见郑和，对他说道：“朕想派你下西洋，一是联系友好邻邦，二是想派你去查实建文帝是否已经逃到海上。至于第二个目的，不许对任何人讲，一定要守口如瓶。”
郑和说：“陛下，请放心，臣一定完成您交给的使命，一定为您保密。”
当时西洋是指现在的亚洲南部和非洲东部沿海一带。公元1405年，郑和带领着将士和船员准备出发。永乐帝亲自为郑和等人送行，永乐帝命人为郑和斟满一杯御酒，递给郑和。郑和跪倒在地，双手接杯，但他没有喝御酒，而是将酒洒在江水中，对永乐帝说道：“皇恩浩荡，我等一定不会辜负陛下的厚望，愿这杯御酒使江水平静，使我们顺利完成使命。”
随后，郑和一声令下“开船！”大船60多艘，小船100多艘，船上共有3万人左右，从江苏太仓的刘家港出发，沿长江顺流而下。岸上人山人海，有朱棣带领的满朝文武，有船员的家属、亲戚朋友，还有一些想看一看这个壮举的百姓。
郑和的船队日夜兼程，很快驶进东海，为了确保安全，郑和命令大船60多艘在外围，中间是小船和中船。这样一来，一遇到大风大浪，小船和中船就不至于被冲走或打翻。为了确保航行顺利，他把有经验的船手和年轻的船手交错分工，把这些船手分成三班。而且每班都有老船手，所以一路上，没有出现什么意外。在晚上郑和负责指挥，为了联系方便，各船悬起桅灯，并规定好，什么表示加速，什么表示减速。由自己的副手王景弘指挥，用旗来传递信号。如果遇上大雾，则用号声代替。